Посмотреть описание и сделать заказ Вы можете в разделе "Всеволновые радиоприемники и антенны" нашего сайта.
Новый свет осветил регулятор гибели воспалительных клеток
Исследователи из Института Уолтера и Элизы Холл добились значительных успехов в понимании белка MLKL, регулирующего гибель клеток воспаления, и его роли в болезни, по информации портала ascania-nova.org.
В трех исследованиях, опубликованных сегодня в журнале Nature Communications , команда использовала расширенную визуализацию для визуализации ключевых этапов активации MLKL, раскрывая ранее неизвестные подробности о том, как этот белок вызывает воспалительную форму гибели клеток, которая называется некроптоз. Они также впервые показали, что унаследованные варианты MLKL связаны с воспалительным заболеванием человека. Исследуя вариации последовательности в MLKL человека и сравнивая структуру белков MLKL разных животных, команда также предоставила доказательства того, что MLKL подвергался эволюционному давлению, потенциально благодаря своей роли в защите от инфекций.
Междисциплинарными исследованиями руководили д-р Андре Самсон, д-р Джоан Хильдебранд, д-р Мария Кауппи, г-жа Кэтрин Дэвис, доцент Эдвин Хокинс, доцент Питер Чаботар, профессор Уоррен Александр, профессор Джон Сильке и доцент Джеймс Мерфи.
С одного взгляда
- MLKL - это белок, который необходим клеткам для гибели в результате воспалительного процесса, называемого некроптозом.
- В трех параллельных публикациях многопрофильная команда значительно продвинула понимание структуры и функции MLKL.
- Команда также показала, что изменения в MLKL связаны с воспалительным заболеванием человека, и предоставила доказательства эволюционного давления, которое привело к существенной изменчивости в MLKL между различными видами позвоночных.
Понимание гибели воспалительных клеток
Гибель клеток - это способ, которым организм защищает себя от болезней, удаляя нежелательные или опасные клетки. В некоторых ситуациях, таких как вирусные или бактериальные инфекции, умирающие клетки вызывают воспаление, чтобы защитить соседние клетки от инфекции. Эта форма гибели клеток называется некроптозом и жестко контролируется специфическими белками внутри клеток.
Доцент Джеймс Мерфи сказал, что белок MLKL является важным регулятором некроптоза. «Хотя MLKL и некроптоз защищают наш организм от инфекций, чрезмерный некроптоз был связан с воспалительными состояниями, такими как воспалительные заболевания кишечника», - сказал он. «Наша исследовательская группа применила несколько взаимодополняющих подходов, чтобы лучше понять, как функционирует MLKL - что может улучшить понимание и лечение заболеваний, связанных с чрезмерным некроптозом».
Одно исследование, проведенное доктором Андре Самсоном, использовало передовые технологии визуализации для наблюдения белка MLKL в клетках, когда они подвергались некроптозу. Доктор Самсон сказал, что это выявило две важные «контрольные точки» при некроптозе. «Мы могли видеть, как MLKL изменял свое местоположение, когда происходил некроптоз, сгущаясь и мигрируя в разные части клетки, по мере того, как клетка прогрессировала к смерти», - сказал он.
«Интересно, что мы могли видеть, как активированный MLKL собирается на стыках между соседними клетками, что потенциально может дать возможность одной умирающей клетке вызвать некроптоз в окружающих клетках, что может стать формой защиты от инфекций».
Роль МЛКЛ в воспалительных заболеваниях
Доктор Джоан Хильдебранд и доктор Мария Кауппи изучили связи между изменениями белка MLKL и воспалительными состояниями. Доктор Хильдебранд сказал, что исследователи Института выделили вариант MLKL, который вызвал летальное воспалительное состояние на лабораторных моделях. «Мы обнаружили, что эта форма MLKL содержит одну мутацию в определенной области белка, которая делает MLKL гиперактивным, вызывая некроптоз и воспаление», - сказала она.
При поиске в базах данных генома мы обнаружили, что подобные варианты в гене MLKL человека удивительно распространены - около десяти процентов геномов человека со всего мира несут измененные формы гена MLKL, что приводит к более легко активируемой, более воспалительной версии белка.
Команда предположила, что провоспалительный вариант MLKL может быть связан с воспалительными заболеваниями. «Мы более внимательно изучили базы данных геномов людей с воспалительными заболеваниями, чтобы понять распространенность вариантов MLKL. Действительно, люди с ауто-воспалительным состоянием, хроническим рецидивирующим мультифокальным остеомиелитом (CRMO) с гораздо большей вероятностью имели две копии провоспалительного варианта. гена MLKL, чем у людей без воспалительного заболевания. Впервые изменения в MLKL были связаны с воспалительным заболеванием человека », - сказал д-р Хильдебранд.
Эволюционное давление на МЛКЛ
Доктор Хильдебранд сказал, что высокая частота вариантов MLKL у людей во всем мире позволяет предположить, что более воспалительные варианты белка могли бы дать эволюционное преимущество в какой-то момент истории человечества. «Возможно, наличие более воспалительной формы MLKL означало, что некоторые люди могли пережить инфекционные заболевания лучше, чем те, у кого была только менее активированная форма белка», - сказала она.
В отдельной статье г-жа Кэтрин Дэвис возглавила исследование по изучению трехмерной структуры MLKL у разных видов позвоночных с использованием Австралийского синхротрона и Центра совместной кристаллизации CSIRO.
Д-р Дэвис обычно говорил, что когда у разных видов позвоночных обнаружен один белок, белки разных видов имеют сходную структуру, которая сохранялась в процессе эволюции. «К нашему удивлению, структуры MLKL были довольно различны между различными видами позвоночных - даже между близко родственными видами, такими как крысы и мыши. Фактически, MLKL крысы настолько отличается от MLKL мыши, что белок крысы не может функционировать в клетках мыши - «Это удивительно, поскольку многие белки взаимозаменяемы между этими двумя видами», - сказал доктор Дэвис.
«Мы думаем, что эволюционное давление, такое как инфекции, могло вызвать существенные изменения в MLKL по мере развития позвоночных. Животные с различными формами MLKL, возможно, смогли выжить при некоторых нагрузках лучше, чем другие животные, что привело к накоплению изменений в MLKL, гораздо быстрее, чем для много других белков.
«Вместе с данными о человеческих вариациях MLKL это говорит о том, что MLKL имеет решающее значение для клеток, чтобы сбалансировать полезное воспаление, которое защищает от инфекций, с вредным воспалением, которое вызывает воспалительные заболевания», - сказал доктор Дэвис.
Долгосрочные исследования дают награды
Доцент Джеймс Мерфи сказал, что исследование группы началось с изучения воспалительного варианта MLKL более 13 лет назад - в то время, когда роль MLKL в некроптозе не была известна.
«Наши последние открытия, сделанные междисциплинарной исследовательской группой, обеспечили огромный прогресс в области некроптоза, добавив существенные детали к нашему пониманию MLKL. Это обеспечит огромный импульс для ряда исследований в области воспалительных заболеваний. Наша команда и другие уже работают над созданием новых лекарств, которые могли бы сдерживать воспаление, вызванное MLKL, что, как мы надеемся, могло бы стать новым подходом к лечению ряда воспалительных заболеваний », - сказал доцент Мерфи.
Исследование было поддержано Австралийским национальным советом по исследованиям в области здравоохранения и медицины, Австралийским фондом исследований рака, Национальными институтами здравоохранения США, Фондом Сильвии и Чарльза Фиртела, Международной исследовательской стипендией HHMI-Wellcome и Glaxo Smith Kline, Благотворительным фондом Лоренцо и Памелы Галли. Felton Bequest, Викторианское онкологическое агентство, Cancer Australia, Фонд лейкемии Австралии, Фонд CASS, Австралийское министерство образования, навыков и занятости, Университет Мельбурна и правительство Виктории.
Предыдущая статья
Следущая статья
Вернуться
* * * * *
Рекламная и сервисная информация
* * * * *
